2.1 데이터

본 연구에서 사용된 데이터는 서울아산병원 임상연구 심의위원회(IRB : Institutional Review Board)에 의해 승인 되고 국제임상시험등록플랫폼(http://cris.nih.go.kr)에 등록 된 임상시험을 통해 획득되었다(IRB No. 2016-0477). 임상시험에는 총 81명의 피험자가 참여하였으나 2명이 기록 오류, 1명이 심한 부정맥으로 제외되어 총 78명(남자 35명, 여자 43명, 53.6 ± 10.6세)의 데이터가 최종적으로 사용되었다. PPG는 통증이 없는 상태인 수술 전과 수술로 인해 통증이 발생한 상태인 수술 후 진통제 투여 이전에 기록 되었다. PPG와 SPI는 수술 전 후 각 6분간 동시 측정 되었고 통증 여부를 평가하기 위해 신호 측정 전 VAS를 기록하였다. PPG는 손가락 검지에서 300Hz의 샘플링 주파수로 측정되었고, SPI는 10초마다 출력되는 값을 기록하였다. VAS는 0-100사이의 점수로 기록되었다. 수술 전 VAS는 모두 0점이였고, 수술 후 측정된 VAS는 모두 60점 이상으로 모든 피험자가 통증이 있음을 보였다. 획득된 PPG는 FIR(finite impulse response) 대역통과 필터를 사용하여 0.5-10 Hz 대역으로 필터링하였고 PPG의 모든 극점은 적응적 임계값 검출 방법을 사용하여 검출되었다^[31]. 하지만 수술 전 후 데이터는 피험자의 의식이 있는 상태에서 측정 되어 동잡음에 의해 극점이 오검출 될 수 있으므로 숙련된 연구자가 100%의 정확도를 가지도록 오검출된 극점을 수동으로 수정하였다.

2.2 미분된 광용적맥파 기반 통증 평가 지표

2.2.1 미분된 광용적맥파

PPG 파형은 심실 수축에 의해 측정 지점의 혈량이 최대가 되는 지점인 수축기 극점(systolic peak), 심실 이완기 말 수축기 직전을 의미하는 맥동 시작점($P_{onset}$: pulse onset), 입사파와 반사파 파형의 중첩부(dicrotic)에서 발생되는 함몰부 극점(dicrotic notch), 반사파에 의해 발생되는 이완기극점(diastolic peak) 등의 주요 특징점을 보인다(그림 1(a)). 일반적으로 수축기 극점 전의 파형은 입사파형을 주로 반영하고 수축기와 이완기 극점 사이의 파형은 입사파와 반사파의 중첩으로 형성되는 것으로 알려져 있다. 그리고 이완기 극점 이후 파형은 반사파의 형태를 더 많이 반영할 수 있다. 이에 따라 dPPG는 일반적으로 4개의 특징점을 가진다 (그림 1(b)). 이 때, 첫 번째, 두 번째 극점은 수축기극점 전후의 최대 상승, 하강 기울기, 세 번째, 네 번째 극점은 이완기 극점 전후의 최대 상승, 하강 기울기를 의미하므로 각 극점에 따라 입사파와 반사파의 특성이 다르게 반영될 수 있다.

그림. 1. (a) 광용적맥파, (b) 일차미분된 광용적맥파의 파형과 특징점

Fig. 1. Waveform and peaks of (a) photoplethysmogram and (b) derivated photoplethysmogram

2.2.2 미분된 광용적맥파 극점 검출

일반적인 dPPG의 극점 개수는 그림과 같이 크게 3가지의 양상을 가진다. 이상적인 PPG는 입사파와 하나의 반사파로 구성되어 dPPG는 4개의 극점을 가지게 된다(그림 2(a)). 하지만 혈관 상태 등에 따라 두 개 이상의 반사파가 시간차를 두고 도달할 수 있으며 이에 따라 dPPG의 극점이 4개 이상으로 증가할 수 있다(그림 2(b)). 이와 반대로 반사파가 입사파와 상당 부분 겹치거나 너무 작아 확인되지 않는 경우, dPPG에서는 입사파의 최대 상승 및 하강 기울기에 대한 극점으로 2개의 특징점만 관찰된다(그림 2(c)). 본 연구에서는 극점을 발생 순서에 따라 순차적으로 Pn 이라고 명명하였다. 이에 따라 수축기극점 전 최대상승기울기를 의미하는 극점은 $P_1$, 수축기극점 이후 최대하강기울기를 의미하는 극점은 $P_2$로 표현되었다. 이 때 극점의 총 개수는 신호 특정에 따라 바뀔 수 있으므로 가장 마지막 극점은 $P_e$로 명명하였다.

그림. 2. 광용적맥파 파형과 일차미분된 광용적맥파 파형 예시 (a) 입사파와 단일 반사파를 가지는 광용적맥파 파형, (b) 입사파와 복수의 반사파를 가지는 광용적맥파 파형, (c) 반사파를 가지지 않는 광용적맥파 파형

Fig. 2. Examples of photoplethysmogram and derivated photoplethysmogram waveform consisting of (a) incident wave with single reflected wave, (b) incident wave with plural reflected wave, and (c) incident wave without reflected wave

미분 극점 검출과정을 위해 인접한 박동 시작점을 기준으로 PPG를 박동별로 분리하였고 미분을 통해 박동별 dPPG를 생성하였다. 이 후, MATLAB 2016a (Mathworks, Inc., MA, United States)의 findpeaks 함수를 사용하여 각 분절(segment)에 대한 극점을 검출하였다(그림 3). 일반적인 PPG 분절을 미분할 경우 dPPG 분절은 최소 2개 이상의 극점을 가져야하며 본 연구는 반사파 관련 지표 개발이 포함되어 있으므로 최소 4개의 극점이 요구된다. 반사파 중첩에 인한 함몰부 개수 증가는 이 연구에서 고려되지 않았으므로 극점 개수가 4개를 초과하는 dPPG 세그먼트는 분석에서 제외되었다. 본 연구는 dPPG에서 큰 특징을 보이는 4개의 극점만 분석에 사용하였으며 극점 검출이 불가능한 세그먼트와 Pn(n = 1, 2, 3, e) 이외 극점은 분석에서 제외하였다.

그림. 3. 일차미분된 광용적맥파 극점 검출 과정

Fig. 3. Peak detection process of derivated photoplethysmogram

2.2.3 미분된 광용적맥파 극점 검출

본 연구는 dPPG의 시간 및 진폭에 관련된 지표를 선정하였다. dPPG의 시간 관련 지표는 PPG의 맥동시작점($P_{onset}$)을 기준으로 하여 dPPG의 극점 Pn까지의 시간을 Tn으로 선정하였고, 진폭 관련 지표는 dPPG의 극점 Pn 의 값을 An으로 선정하였다(그림 4). 이 후 시간관련 지표 간의 차이를 통해 5개의 지표($T_{1-2}$, $T_{2-3}$, $T_{3-e}$, $T_{1-3}$, $T_{2-e}$, $T_{1-e}$), 진폭 관련 지표 간의 차이를 통해 5개의 지표($A_{1-2}$, $A_{2-3}$, $A_{3-e}$, $A_{1-3}$, $A_{2-e}$, $A_{1-e}$)를 선정하였다(그림 4). 선정된 지표는 이전 연구에서 제안된 dPPG의 시간 및 혈량 변화율에 관련된 8개 지표를 포함하여 총 20개의 기본 지표(basic features)가 선정되었다(표 1)^[32].

PPG는 측정 시 피험자의 피부색, 측정 부위의 신체 조성, 해부 구조, 손톱 상태, 주변 광 및 센서 착용 상태와 같은 다양한 요인에 의해 신호의 진폭은 임의 단위(a.u.: arbitrary unit)를 가진다^[33]. 임의 단위를 가진 지표간 비교를 위해서는 정규화 과정이 요구되므로 본 연구에선 dPPG의 임의 단위를 가지는 지표인 $A_1$, $A_2$, $A_3$, Ae, $A_{1-2}$, $A_{2-3}$, $A_{3-e}$, $A_{1-3}$, $A_{1-e}$를 PPG 진폭($AC_{onset}$: AC amplitude between $P_{onset}$ and systolic peak)으로 정규화 하여 10개의 지표를 추가로 선정하였다. dPPG의 시간 관련 지표 또한 개인 간 다른 심박수로 인해 차이를 보일 가능성이 있으므로 본 연구에서 dPPG 시간 관련 지표인 $T_1$, $T_2$, $T_3$, $T_e$, $T_{1-2}$, $T_{2-3}$, $T_{3-e}$, $T_{1-3}$, $T_{2-e}$, $T_{1-e}$를 박동 간격($PPI_{onset}$: pulse- to-pulse interval)으로 정규화 하여 10개의 지표를 추가로 선정하였다. 또한, 각 극점 간의 비율을 의미하는 8개의 지표를 추가로 선정하여 총 28개의 정규화 지표(normalized features)를 선정하였다(표 2). 정규화에 사용된 PPG 진폭은 한 박동 내 수축기 극점 높이와 $P_{onset}$의 높이 차이로 계산되었고, 박동 간격은 한 박동 내 $P_{onset}$ 과 다음 박동의 $P_{onset}$ 간의 시간 간격으로 계산되었다(그림 5).

그림. 4. 미분된 광용적맥파의 시간 및 혈량 변화율 관련 후보 지표

Fig. 4. Candidate features related with time and blood volume changes of derivated photoplethysmogram

그림. 5. $PPI_{onset}$ 및 $AC_{onset}$ 정의

Fig. 5. Definition of $PPI_{onset}$ and $AC_{onset}$

2.3 통계 분석 방법

dPPG의 형태 분석을 통해 선정된 기본 지표와 정규화된 지표의 통증 유무에 따른 변화를 확인하기 위해 통계 분석이 수행되었다. Kolmogorov-Smirnov 검정 결과 모든 지표에서 정규성이 확인되지 않았으므로, 후보 지표의 수술 전 후 차이의 유의성을 평가에는 Wilcoxon signed rank 검정을 사용하였다. 검정 결과 p 값이 0.05이하면 통계적으로 유의한 차이를 보인다고 간주되었고, 제안된 48개의 후보 지표는 수술 전 후에 대한 각 6분간의 각 박동별로 계산된 후 평균을 취하여 사용되었다. 지표가 피험자 간 차이를 보이는지 확인하기 위해 표준편차를 산술 평균으로 나눈 것을 의미하는 변동계수(coefficient of variation)를 계산하여 통계적으로 확인하였다. 따라서, 모든 통계 방법은 MATLAB 2016a (Mathworks, Inc., MA, United States)을 사용하여 제안된 지표의 평균, 표준편차, 변동계수를 계산하였고, Wilcoxon signed rank 검정을 통해 수술 전 후의 유의한 차이를 확인하였다.

각 후보 지표의 통증 유무 분류 정도를 확인하기 위한 분석을 진행하였으며 분석 시 이진 분류 방법인 로지스틱 회귀 방법을 사용하였다. 하나의 독립 변수와 종속 변수의 인과관계를 보는 로지스틱 분류는 시그모이드(sigmoid) 함수를 통한 분류를 수행하였다(식(1)).

분류 수행을 위해 각 지표 별로 훈련 집합(training set, 56명)과 시험 집합(test set, 22명)으로 구분하였고 훈련 집합을 통해 학습을 수행하여 통증 유무 분류 모델을 생성하였다(그림 6).

그림. 6. 분류 수행을 위한 데이터 셋 설정

Fig. 6. Data setting for performing classification

사용된 데이터는 모델의 유효성 검증을 위해 훈련 집합과 시험 집합에 대해 무작위로 선택되었고, 훈련 집합은 모델의 신뢰성을 높이기 위해 4겹 교차 검증 (4-fold cross validation)을 사용하였다. 데이터 집합은 독립성 검증을 위해 성별에 대한 카이 제곱 검정(Chi-square test)와 연령에 대한 t-검정을 통해 데이터 집합 간에 유의한 차이가 없음(p < 0.05)을 확인하였다. 모델 생성 후 시험 집합을 통해 모델의 통증 유무 분류 정도를 검증하였다. 모델 개발은 신뢰성을 높이기 위해 500회 이상 반복 수행하였고, 훈련 집합과 시험 집합에 대해 평균 정확도(AC: accuracy), 민감도(SE: sensitivity), 특이도(SP: specificity ), 양성 예측도(PPV: positive predictive value)를 산출하였다(식(2-5)).

정확도는 실제로 통증 있거나 없을 때 모든 상황을 정확히 맞힐 확률, 민감도는 통증이 있다고 맞출 확률, 특이도는 통증이 없다고 맞출 확률, 양성 예측도는 실제로 통증이 있을 때 통증이 있다고 맞출 확률이다.

3.1 통계 분석 결과

표 2는 수술 전 후에 대한 후보 지표의 유의성 검정 및 변동계수에 대한 결과로 제안된 48개 지표 중 35개 지표가 유의한 차이(p<0.05)를 보였다. 시간 관련 후보 지표에서 $T_1$, T2, $T_{1-2}$, $T_1$/$PPI_{onset}$, T2/$PPI_{onset}$, $T_3$/$PPI_{onset}$, $T_{1-2}$/$PPI_{onset}$, $T_{1-3}$/$PPI_{onset}$, $T_1$/$T_3$, $T_1$/$T_e$ 는 수술 후 유의한 증가를 보였고 $T_e$, $T_{2-3}$, $T_{3-e}$, $T_{2-e}$, $T_{1-e}$, $T_e$/$PPI_{onset}$, $T_{3-e}$/$PPI_{onset}$, $T_{2-e}$/$PPI_{onset}$, $T_{1-e}$/$PPI_{onset}$ 는 수술 후 유의한 감소를 보였다. 진폭 관련 지표에서 $A_2$, Ae, $A_{2-e}$/$AC_{onset}$, $A_{1-2}$/$A_{1-3}$, $A_{1-2}$/$A_{1-e}$, $A_{1-2}$/$A_{3-e}$,는 유의한 증가를 보였고 $A_1$, $A_{1-2}$, $A_{2-3}$, $A_{3-e}$, $A_{1-3}$, $A_{2-e}$, $A_{1-e}$, $A_{1-3}$/$AC_{onset}$, $A_{1-e}$/$AC_{onset}$는 유의한 감소를 보였다. 정규화 과정 이후 모든 지표의 변동계수는 5.7% 감소하였고, 2개의 지표를 제외한 24개의 시간 지표의 변동계수는 증가하였으나 모든 진폭 관련 지표의 변동계수는 감소하였다. 변동계수는 $A_3$를 $AC_{onset}$로 정규화한 이후 47.4%의 최대감소율을 보였다.

3.2 통계 분석 방법

통증 유무 분류는 훈련 집합을 통해 모델을 생성한 후 시험 집합에 모델을 적용하여 평가하는 것으로 표 3은 분류 정확도(AC)를 기준으로 상위 20개의 후보 지표의 훈련 및 시험 집합의 통증 유무 분류 성능에 대한 결과를 보여준다. 훈련 집합에선 수술 전 후에 대해 $A_{3-e}$가 최대 정확도(65.7%)로, 시험 집합에선 $T_1$이 최대 정확도(69.4%)로 통증 유무를 평가하는 것을 확인할 수 있다. 시험 집합의 상위 20개 지표의 평균 정확도는 SPI보다 0.4% 더 높은 정확도를 보였고 훈련 집합의 상위 20개 지표의 평균 정확도는 SPI 보다 0.9% 더 높은 정확도를 보였다. 민감도 측면에서 제안된 지표는 SPI보다 최대 13.9%로 통증 시 통증이 있다고 맞출 확률이 더 높았다